CAR-T是通過基因工程技術，人工改造腫瘤患者的T細胞，在體外大量培養(yǎng)后生成腫瘤特異性CAR-T 細胞，再將其回輸入患者體內用以攻擊癌細胞。
CAR-T與DC-CIK同為細胞免疫治療技術，“但CAR-T的技術門檻遠高于DC-CIK。”上海吉凱基因科技公司總經理余學軍解釋，兩者的差別在于DC-CIK僅是細胞培養(yǎng)技術，而CAR-T還包含基因工程技術，涉及基因工程載體的構建和CAR-T細胞制備兩個問題。
根據治療流程，CAR-T細胞免疫治療包括兩大核心環(huán)節(jié)：一是用于制備CAR-T細胞的基因修飾載體的生產，即生產CAR慢病毒載體；二是CAR-T細胞的制備和應用，包括采集患者的免疫細胞、體外細胞培養(yǎng)、轉染、擴增和回輸等制備和治療。
從兩者的治療效果看，余學軍表示：“DC-CIK是非特異性的殺傷，沒有靶標；CAR-T具有特異性的靶向作用，療效不同?！?/span>
楊建民將CAR-T技術定位于治療惡性腫瘤的有效手段之一?！跋扔没煹确椒⑺来蟛糠职┘毎槍κＳ囝B固的，對化療、放療耐藥性強的癌細胞，再用CAR-T療法?！彼瑫r強調，“不同的治療手段需要相互配合，才有更好的效果，同時也可以降低CAR-T療法的風險和副反應?！钡@一技術也存在副作用，“最常見的是發(fā)燒?！睏罱窠忉?，“治療過程中會釋放出很多殺傷腫瘤細胞的細胞因子，其副作用通常表現為發(fā)燒、低血壓等，目前都有辦法應對。”
由于T細胞來源于血液系統(tǒng)，因此目前CAR-T主要用于急性淋巴細胞白血病，該病80%來源于B淋巴細胞的病變，目前使用最多的抗原靶點是B淋巴細胞 CD19抗原。隨著不同腫瘤細胞特異性靶點的不斷被發(fā)現，未來 CAR-T 療法將逐步擴展到其他腫瘤的治療。
楊建民介紹，以上海長海醫(yī)院血液科為例，CAR-T技術在難治復發(fā)急性淋巴細胞白血病的臨床試驗中，已經治療的14例患者都得到了不同程度的控制，其中，12例急性淋巴細胞白血病患者達到完全緩解，2例淋巴瘤患者癥狀穩(wěn)定，至今無一例病人因嚴重并發(fā)癥而死亡。
“患者最早來源于我們醫(yī)院的病人，在化療和干細胞移植都無法緩解的時候，選擇入組CAR-T細胞免疫治療，這些病人均為免費治療?！睏罱裱a充。
商業(yè)探索
長海醫(yī)院14例患者免費治療的原因在于，目前國內CAR-T療法僅限于臨床研究，尚未有臨床治療獲得批準。換言之，“現在還沒有醫(yī)療機構和企業(yè)能夠打著CAR-T療法的旗子來賺錢?！币晃粯I(yè)內人士表示。
此前，國內細胞治療企業(yè)主要的經營模式是與醫(yī)院合作，由醫(yī)院提供臨床平臺和患者，企業(yè)提供技術和免疫細胞制劑，所獲收入雙方分成。隨著衛(wèi)計委叫停醫(yī)院科室外包項目，這一模式基本中止。
而根據EvaluatePharma預測，以CAR-T為代表的細胞免疫治療市場化雖然相對落后，但未來市場空間依然巨大。到2020年，國內將每年新增300萬腫瘤患者，以10%的患者采用細胞免疫療法、單人每年平均治療費用5萬元計算，國內細胞治療市場規(guī)模約為150億元。
目前國內已有多家企業(yè)與醫(yī)院合作開展CAR-T技術臨床研究，并探索其市場化道路。
上海長海醫(yī)院與吉凱基因除了共同開展CD19-CAR-T治療“難治復發(fā)白血病”外，還共同申請了CD123-CAR-T細胞臨床應用轉化的上海市產學研醫(yī)項目。
楊建民表示：“我們與吉凱基因的合作是逐漸深入的，開始只是購買病毒，之后慢慢切入產學研合作。”
據吉凱基因出示的數據，上海吉凱基因化學技術有限公司成立于2002年，建有國內最大的慢病毒文庫；發(fā)現數百個在特定腫瘤中發(fā)揮關鍵作用的候選靶標基因；擁有實驗研究場地8000平方米、SPF級實驗動物房及近1200平方米cGMP車間。
該公司又于2013年9月，創(chuàng)建全資子公司上海吉凱基因科技有限公司，布局以CAR-T為主的腫瘤免疫治療，為國內醫(yī)療機構、科研院所和制藥企業(yè)提供細胞治療用產品和服務。
楊建民表示，選擇吉凱基因作為合作伙伴，是看中其慢病毒和細胞制備GMP車間，并且在CAR-T細胞的制備上有一整套的質量控制標準，確保了臨床試驗中使用的CAR-T細胞的安全性。
“許多之前做DC-CIK的公司也想轉型做CAR-T，但沒有相應資質。DC-CIK最大的問題不是收費而是療效。”楊建民表示，判斷一家公司的資質，除了研發(fā)團隊、管理資質、制造車間等因素外，最重要的是看其之前的基礎研究結果。
但他同時表示，目前都是沒有收獲的付出。醫(yī)生擔驚受怕、企業(yè)沒有利潤回報，這是不科學的。
楊建民希望，相關部委出臺醫(yī)院、公司的準入制度，包括監(jiān)管和合理的收費標準，“這樣醫(yī)生才知道能做什么，企業(yè)才知道不能做什么?！?/span>
推動監(jiān)管
國內對細胞免疫治療的監(jiān)管，經歷了主管部門從原食藥監(jiān)到原衛(wèi)生部的變動，也經歷了監(jiān)管類別從藥品到醫(yī)療技術的轉變。
2003年，原食藥監(jiān)局發(fā)布《人體細胞治療研究和制劑質量控制技術指導原則》；2005年底，免疫治療的管轄權轉到原衛(wèi)生部，從藥品管理變?yōu)榕R床技術管理。2009年，原衛(wèi)生部公布了《首批允許臨床應用的第三類醫(yī)療技術目錄》，“自體免疫細胞（T細胞、NK細胞）治療技術”被納入其中，細胞免疫治療的臨床應用迅速鋪開。
2015年7月，國家衛(wèi)計委下發(fā)通知取消第三類醫(yī)療技術臨床應用準入審批，隨后“魏則西事件”發(fā)生。
余學軍認為，“魏則西事件”是國內細胞免疫治療行業(yè)自身一些問題的集中爆發(fā)，也突顯了整個產業(yè)鏈內缺乏行業(yè)標準，更缺乏政府監(jiān)管。
楊建民表示，“魏則西事件帶來的正面效應是，淘汰了那些只想賺錢而沒有資質的公司和機構。市場上幾乎50%-60%的公司認為CAR-T和CIK差不多，不但沒有任何研究基礎，對安全性也沒有認識?！?/span>
余學軍建議，CFDA和國家衛(wèi)計委監(jiān)管上應對CAR慢病毒載體的生產企業(yè)實行備案制，并實行GMP生產管理認證；對于CAR-T細胞制備過程可參考國家出臺的《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則》實施；關于CAR-T細胞治療技術臨床研究和未來應用的監(jiān)管，建議按照衛(wèi)計委《限制臨床應用的醫(yī)療技術（2015版）》規(guī)定，進行申報和審批。
“不能止步不前，細胞免疫治療仍是有可能攻克癌癥的新技術，需要企業(yè)構建技術門檻和行業(yè)標準，監(jiān)管部門也要與時俱進，從‘一刀切式’監(jiān)管向‘互動式’轉變?！庇鄬W軍說。
